Пролог: действие происходит во время начала эпидемии. Джоэл — отец-одиночка, живущий в Остине, штат Техас, со своей двенадцатилетней дочерью Сарой. После нападения на их дом заражённых соседей, Джоэл, его брат Томми и дочь Сара пытаются бежать из охваченного паникой города на автомобиле, но попадают в аварию. Сара получает травму ноги и Джоэлу приходится нести её на руках убегая от преследующих их заражённых. В какой-то момент герои наталкиваются на солдата армии США, который получив приказ уничтожить обоих, открывает по ним огонь на поражение. От неминуемой гибели Джоэла спасает Томми застрелив солдата, однако, раненая в живот Сара умирает на руках отца.
Лето: Двадцать лет спустя Джоэл и его партнёрша Тесс промышляют как контрабандисты на окраине карантинной зоны в Бостоне, пытаясь поквитаться с обманувшим их гангстером Робертом. В конечном счёте, им удаётся найти Роберта, однако тот говорит что продал обещанное им оружие группировке «Цикады», так как крупно задолжал. Он предлагает главным героям убить «Цикад» (так как их осталось уже довольно мало из-за регулярных разборок с военными), на что недовольная Тесс отвечает, что это глупая идея и убивает его выстрелом в голову. На героев буквально тут же натыкается раненая предводительница «Цикад» Марлин, предлагая Джоэлу и Тесс тайно вывести за пределы охраняемого военными периметра девочку Элли, взамен вернув двойную сумму краденного оружия. Герои выбираются за периметр зоны, однако их практически тут же ловят двое военных. Им удаётся убить патруль благодаря тому, что Элли ударяет одного из солдат в ногу ножом. Выясняется, что девочка заражена, однако, по какой-то причине за три недели не превратилась в монстра. Учёные Цикад хотят использовать этот факт для создания вакцины. Тесс верит девочке, однако Джоел настроен скептически. Сразу же после этого троице приходится убегать от подкрепления, которое успели вызвать убитые ими солдаты. В назначенной точке встречи — бостонском Капитолии — герои обнаруживают, что группу «Цикад» расстрелял отряд военных, а Тесс незадолго до этого укусил один из заражённых во время стычки в музее, из-за чего она вступает в самоубийственную схватку с военными. Путники принимают решение искать других «Цикад» — в том числе Томми, брата Джоэла, который находится где-то на западе и, некогда побывав членом группировки, знает дорогу к их базе. В городке Линкольн, штат Массачусетс, они встречаются со знакомым Джоэла, Биллом, который находит для них автомобиль. В Питтсбурге — городе, после падения военной администрации превратившемся в бандитскую вольницу — герои попадают в засаду и спасаются благодаря помощи братьев-путешественников Генри и Сэма. После смерти заразившегося Сэма, Генри кончает жизнь самоубийством, а Джоэл и Элли двигаются дальше на запад.
Осень: спустя несколько месяцев Джоэл и Элли находят Томми. Порвав с «Цикадами», он вместе со своей женой Марией и несколькими другими семьями пытается восстановить старую гидроэлектростанцию в округе Джексон, штат Вайоминг. Узнав от Марии о прошлом Джоэла и поссорившись со своим спутником из-за решения "сбагрить" брату, Элли сбегает, но Джоэлу и Томми удаётся найти её на заброшенном ранчо и защитить от бандитов. Помирившись, Джоэл и Элли на подаренной лошади добираются до Колорадского университета, где по словам Томми должна быть лаборатория «Цикад», но находят университет заброшенным. Герои узнают, что «Цикады» эвакуировали лабораторию в Солт-Лейк-Сити, штат Юта. После этого герои собираются уходить, однако на них нападают агрессивно настроенные выжившие. Напарникам удаётся убить всех агрессоров и убежать из университета, однако во время рукопашной стычки один из бандитов сбрасывает Джоела на кусок арматуры, вследствие чего тот находится в тяжёлом состоянии.
Зима: Элли, охотясь в заснеженном лесу, сталкивается с другими охотниками — Дэвидом и Джеймсом, у которых на тушу убитого оленя выменивает пенициллин для Джоэла. Дэвид, проявляющий к Элли странный нездоровый интерес, приглашает её присоединиться к их группе, обосновавшейся в городке по соседству. Вскоре оказывается, что новые знакомые — каннибалы. Попавшая к ним в плен Элли пытается сбежать и, в итоге, убивает Дэвида в бою один на один в горящем здании ресторана. Кое-как оправившийся от ран и болезни Джоэл помогает ей, и они продолжают своё путешествие.
Весна: герои добираются до конечной точки своего путешествия, Солт-Лейк-Сити. В затопленных туннелях на пути через город Джоэл и Элли едва не тонут, но их находят «Цикады» под командованием Марлин, также добравшейся на запад из Бостона. Марлин сообщает Джоэлу, что для разработки вакцины врачам придётся извлечь кордицепс из мозга, что гарантированно убьёт девочку. Взбунтовавшийся Джоэл убивает охранников и забирает Элли из операционной. Хотя Марлин пытается договориться с ним миром, герой убивает и её, полагая, что она попытается преследовать и снова захватить Элли.
Эпилог: Джоэл и Элли возвращаются в Вайоминг, в коммуну Томми. Джоэл, пытаясь оправдаться перед спутницей, ставшей ему после всего пережитого, по сути, приёмной дочерью, убеждает, что она не единственный обладатель иммунитета, и что «Цикады» прекратили попытки создать вакцину, так как их исследования ничего не дали. Элли отвечает ему рассказом о том, как её укусили, и просит Джоэла поклясться в том, что его история о «Цикадах» правда. На что Джоэл отвечает: «Клянусь».
Сейчас, сейчас